Jej debiut filmowy w „Na nabrzeżach” z 1954 r. przyniósł jej Oscara za rolę drugoplanową i natychmiastową rozpoznawalność. Saint odebrała statuetkę z rąk Franka Sinatry, będąc w zaawansowanej ciąży; jej syn urodził się dwa dni później. Mimo sukcesu nie podpisała długoterminowych kontraktów ze studiami i w pierwszej dekadzie kariery wystąpiła zaledwie w siedmiu filmach.
Do powrotu na duży ekran przekonał ją mąż, reżyser Jeffrey Hayden. W 1959 r. zagrała u Alfreda Hitchcocka w „Północ, północny zachód”, u boku Cary’ego Granta. Rola zmieniła jej ekranowy wizerunek i umocniła pozycję aktorki kojarzonej z najważniejszymi twórcami klasycznego Hollywood. Saint pojawiała się także w filmach „Exodus” i „W poszukiwaniu deszczowego drzewa”, a później coraz częściej pracowała w telewizji.
Za miniserial „People Like Us” otrzymała nagrodę Emmy w 1990 r. Występowała również w produkcjach animowanych, serialach i filmach XXI wieku, między innymi w „Superman Returns” oraz „Zimowej opowieści”. Zmarła 6 października w swoim domu w Los Angeles. Miała 102 lata. Z Haydenem była związana przez 55 lat, aż do jego śmierci w 2016 r.