W barwach Interu Sandro Mazzola rozegrał 565 meczów i zdobył 158 bramek. Jako piłkarz przez całą karierę reprezentował tylko mediolański klub. Z zespołem dwukrotnie wygrał Puchar Europy Mistrzów Klubowych — w sezonach 1963/64 i 1964/65 — a także cztery razy sięgnął po mistrzostwo Włoch. W 1971 roku zajął drugie miejsce w plebiscycie Złotej Piłki, ustępując Johanowi Cruyffowi.
Mazzola był również ważną postacią reprezentacji Włoch. W seniorskiej kadrze wystąpił 70 razy i strzelił 22 gole. Podczas mistrzostw Europy w 1968 roku, zakończonych triumfem Włochów, został wybrany do najlepszej drużyny turnieju. Dwa lata później zdobył z reprezentacją wicemistrzostwo świata. W finale rozegranym w Meksyku Włosi przegrali z Brazylią 1:4.
Po zakończeniu kariery zawodniczej pracował jako dyrektor sportowy Interu i Torino oraz ekspert telewizyjny. Inter, żegnając swojego byłego piłkarza, podkreślił jego miejsce w historii klubu i światowego futbolu.